1370年(洪武三年)朱元璋遍封皇子,以朱桢为楚王,在江夏高观山(蛇山)兴建楚王府,1379年竣工,计有殿堂屋宇800余间,几占旧武昌域韵一半。1381年,朱桢就藩。
1371年(洪武四年)江夏侯周德兴拓建江夏城垣,“城周2098丈,东南高3丈1尺,西北高3丈9尺”。共开9门,西临大江,东、南、北均有壕堑。下至清代,7次修葺,规制大体依旧。至1927年拆除,存世556年。
1376年(洪武九年)废除行中书省,在全国设13个承宣布政使司。湖广承宣布政使司的治所仍在武昌。另设提刑按察使司和都指挥使司,分别简称布政司、按察司、都司,并称“三司”。改武昌路为武昌府,辖江夏等1州9县,治江夏县(今武昌区)。
1438年(正统三年)设湖广巡抚;至中晚期,又设总督、总兵等,多驻武昌。一时武昌城衙门云集,称为湖广会城。
1599年(万历二十七年)明神宗以太监陈奉为税使,至湖广催收店税。陈及爪牙为非作歹,激起民变。
1613年(万历四十一年)熊廷弼罢官归里,出资募捐,加修县内堤垸20余公里,又出资修建汤逊湖至武泰闸道路及保安门外新桥一座。1625年(天启五年)遭魏忠贤诬陷被冤杀。
1642年(崇祯十五年)左良玉纵兵淫掠江夏城及白沙洲一带,屠杀平民以冒功。其后又两次大掠江夏。1643年,张献忠经武胜门攻入武昌,火烧楚王府,沉楚王朱华奎于大江。称大西王,改武昌为天授府。
明洪武三年(1370),朱元璋封第六子朱桢为楚王。次年开始在武昌高观山(今蛇山)南侧建王府,以南京故宫为蓝本,缩小规制而建,历时9年竣工。当年的楚王府内遍筑宫殿、楼阁及水榭庭院,宫殿、宫室、堂库、宗庙等800余间。周围垒石为城,高二丈九尺,号称“王城”;开四门,正门称镇楚门,俗称公衙门,位于今湖北医学院一带,至今尚有地名曰“王府口”。正殿基高六尺九寸,正门、前后殿、四门城墙饰以青绿,廊房饰以青黛。四城正门,以丹漆,金涂铜钉,豪华壮观,犹如皇宫。
崇祯十六年春,张献忠攻破武昌城,明朝官员弃城而逃,杀尽楚宗室,将楚王朱华奎囚入铁笼沉于大江之中,放火烧毁楚王府。
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