1368年,朱元璋在南京称帝,建立明朝。1369年,朱元璋派遣官员持诏谕前往西藏,着令各部归顺明朝。诏书说到朱元璋“命将率师,悉平海内。臣民推戴为天下主,国号大明,建元洪武。
式我前王之道,用康黎庶。惟尔吐蕃,邦居西土,今中国一统,恐尚未闻,故兹诏示”。同年,明太祖还派遣陕西承宣布政使司的官员许允德前往藏地进行第二次诏谕,“令各族酋长举故官,至京授职”。
1370年,明朝军队攻取洮、岷等州(洮州、岷州),并进克元朝的吐蕃等处宣慰使司都元帅府(脱思麻宣慰司)的治所河州,吐蕃宣慰使何锁南普遂降明。元顺帝病殁,在此情势下原先忠于元朝的西北藏族首领陆续归附明朝。1371年,西藏的世袭封主镇西武靖王卜纳剌(元世祖忽必烈第七子西平王奥鲁赤的五世孙)携带元朝颁发的印信,率吐蕃诸部首领到南京向明朝纳款,表示归顺。明朝收缴了元朝授予他们的印信,分别授予他们为河州卫指挥同知、靖南卫指挥同知,并准予其子孙世袭。
明朝在确定藏族地区的都指挥使司、卫、所的行政体制后,陆续委任藏族首领担任都指挥使司和卫所的官职。最初,明朝是封蔡巴、羊卓、止贡、嘉玛等故元万户府首领为乌思藏的行都指挥使或都指挥佥事等职,对帕木竹巴家臣中的内邬宗、桑珠孜宗的宗本则称为寨官。后来在了解帕竹政权的情况后,明朝就开始任命帕竹政权的主要宗本为乌思藏行都指挥使司的官员,并且进一步在内邬宗和仁蚌宗这两个最大的宗设立了行都指挥使司。明朝在藏族地区封授的指挥使、都指挥使佥事、千户、百户等官职都准予世袭,但是重要官职的袭职要经过皇帝的批准,并换发敕书和印信。
嘉靖时,蒙古人入侵青海地区,史称鞑靼土默特部或西海蒙古部。万历以后,明朝对边疆控制日益松弛,蒙古人攻占了整个青海草原,朵甘都司遂废弃。
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